Les sémaglutides (Ozempic, Wegovy, Rybelsus, etc.) font partie d’une nouvelle génération de médicaments qui ont changé la façon dont on aborde deux maladies très fréquentes et souvent liées : le diabète de type 2 et l’obésité. À l’origine, ces traitements ont été conçus pour aider à contrôler la glycémie. Mais en quelques années, un constat clinique a fait basculer leur statut : chez de nombreux patients, ils entraînaient aussi une perte de poids importante, au point de devenir l’un des outils pharmacologiques les plus efficaces disponibles aujourd’hui contre l’obésité.
D’où viennent-ils ?
L’histoire commence avec le GLP‑1 (glucagon-like peptide‑1), une hormone libérée par l’intestin après un repas. Le GLP‑1 agit comme un signal “post-prandial” : il stimule l’insuline quand le glucose monte, freine le glucagon, ralentit la vidange gastrique et, via le cerveau, contribue à la satiété. Toutefois, le GLP‑1 naturel est très vite dégradé et ses effets sont de très courtes durée (sa demi-vie dans l’organisme est de quelques minutes seulement), ce qui le rend inutilisable tel quel comme médicament.
L’idée des chercheurs a donc été de créer des analogues du GLP‑1 (agonistes du récepteur GLP‑1) capables de résister à la dégradation et de durer assez longtemps pour un usage pratique. Les sémaglutides sont un exemple emblématique de cette optimisation, des modifications permettent d’obtenir une durée d’action d’environ une semaine. Ce laps de temps ouvrant la voie à une injection hebdomadaire en facilitant l’usage et en limitant le fardeau d’injections multiples à fréquence élevée côté patient.
Comment ça marche?
On présente souvent le sémaglutide comme un “coupe-faim”, mais c’est plus nuancé que ça : c’est un médicament qui modifie les signaux de faim/satiété et la réponse métabolique au repas. Il agit sur plusieurs organes et systèmes, comme le pancréas (gestion de l’insuline et du glucagon), l’intestin et l’estomac (digestion et vidange un peu plus lentes, sensation de satiété plus rapide) et sur le cerveau et les zones de régulation de l’appétit (moins de faim, moins d’envies alimentaires).
Pourquoi l’utiliser ?
Cette molécule ayant des effets substantiels sur la régulation de l’appétit, son utilisation vise surtout à influencer la balance énergétique. En facilitant une exposition prolongée à un déficit énergétique par l’entremise d’une réduction des apports énergétiques, les sémaglutides agissent indirectement sur le poids et la composition corporelle. Combinée aux effets sur la régulation de la glycémique, sont usage s’avère particulièrement efficace pour lutter contre le diabète de type 2 et le surpoids/obésité.
Depuis peu, un troisième axe a pris de l’ampleur : le risque cardiovasculaire. L’étude SELECT1 a montré, chez des personnes en surpoids/obésité sans diabète mais avec maladie cardiovasculaire établie, une réduction des événements cardiovasculaires majeurs sous sémaglutide.
Effets secondaires
Les effets indésirables connus sont surtout digestifs : nausées, vomissements, diarrhée, constipation, inconfort abdominal. Dans plusieurs études, ils sont souvent transitoires, apparaissant surtout lors de l’augmentation progressive des doses, mais ils peuvent conduire certains patients à arrêter le traitement. Toutefois, un point important est à considérer : l’arrêt du médicament s’accompagne fréquemment d’une reprise de poids, ce qui pose la question du traitement comme stratégie au long cours, au même titre que l’hypertension ou l’hypercholestérolémie.
Les effets sur le poids et la composition corporelle
Bien que les sémaglutides semblent démontrer une efficacité redoutable pour induire un déficit énergétique prolongé, quels sont les effets sur la composition corporelle ?
En présence d’une restriction calorique sévère « volontaire », on observe une réduction importante des compartiments de la masse grasse et de la masse maigre. Si la diminution de la masse grasse est souhaitable, la diminution de la masse maigre, plus spécifiquement de la fraction masse musculaire, peut entraîner des effets collatéraux moins intéressants, surtout chez les personnes ne présentant pas une masse maigre initiale importante.
Tel que démontré dans de nombreuses études classiques par des pionniers du domaine2-6, plus un déficit énergétique est important, plus les effets sont importants sur la masse musculaire. Une réduction massive des apports nutritionnels modifie alors de façon important la masse grasse et la masse maigre.
Lorsque la diminution de masse maigre, plus spécifiquement de la masse musculaire, est très importante, il s’en suit généralement une perte de capacité fonctionnelle (diminution de la capacité aérobie et de la force musculaire pour ne nommer que ceux-là)5,6.
Perte de poids : une cinétique rapide au début, puis un ralentissement
Les données issues d’études randomisés7-9 portant sur les sémaglutides indiquent une perte de poids non linéaire : elle est généralement plus rapide dans les premiers mois, puis ralentit progressivement à mesure que le traitement se prolonge (phénomène de plateau partiel). Cette cinétique est également observable en présente d’un déficit énergétique prolongé « volontaire » où on observe une phase initiale dite « rapide » suivie d’une seconde phase plus lente et progressive10 (il existe également une troisième phase, mais cette dernière est rarement observé car elle mène au décès2-4).
Une méta‑analyse d’études modélise la dynamique en deux phase et estime une perte moyenne d’environ 0,04 kg par jour sous sémaglutide, avec un ralentissement lorsque la durée augmente (cinétique “qui s’aplatit” dans le temps)7. Les sémaglutides et leurs effets sur la balance énergétique seraient donc également soumis aux mêmes limitations qu’une perte de poids induite par un déficit énergétique volontaire (diminution de la masse cellulaire entrainant une dépense énergétique moindre, modification potentielle de la dépense énergétique associée à l’activité physique et, de façon moins importante, un potentiel ralentissement du métabolisme de repos).
En termes d’ampleur, les essais STEP9 rapportent des pertes moyennes de l’ordre de ~15–17% du poids initial à 68 semaines chez des personnes sans diabète, avec sémaglutide 2,4 mg hebdomadaire (avec accompagnement de type counseling). Chez des personnes avec diabète de type 2 (STEP 2), la perte moyenne est plus modérée (par exemple ~9,6% à 68 semaines avec 2,4 mg, contre ~7,0% avec 1,0 mg).
Un autre élément important de chronologie vient de STEP 4 : après une phase initiale de 20 semaines de traitement (incluant l’augmentation de dose), les participants qui poursuivent le sémaglutide continuent en moyenne à perdre du poids, tandis que ceux qui passent au placebo reprennent du poids, illustrant que le traitement agit aussi comme outil de maintien de la perte pondérale9.
La méta‑analyse d’essais randomisés centrée sur la composition corporelle estime qu’en moyenne, environ 75% de la perte de masse sous sémaglutide est attribuable à la masse grasse, ce qui suggère un effet préférentiel sur le tissu adipeux. La masse maigre diminue aussi, mais plus lentement : la méta‑analyse modélise une baisse d’environ 0,007 kg/jour de FFM, avec une trajectoire plutôt linéaire (sans plateau aussi marqué que le poids total)7.
Dans l’étude du Minnesota5,6 portant sur les effets de la restriction calorique et de la réalimentation chez l’humain, des participants non obèses ont été exposés à une restriction calorique important (50% de leurs besoins énergétiques étaient comblés) pendant 24 semaines. Lors de cette phase de restriction, les participants ont perdu en moyenne 24% de leur poids initial, 69% de leur masse grasse initiale et 18% de leur masse maigre initiale. Étant en présence d’une restriction importante, la cinétique de perte de poids « volontaire » avoisinait les 0.105 kg/jour pour le poids total, 0.04 kg/jour pour la masse grasse et 0.06 kg/jour pour la masse maigre (des valeurs relativement normale pour des individus non obèses soumis à ce type de restriction calorique).
Chronologie comparée : masse grasse vs masse maigre
On observe une chronologie similaire entre l’usage de sémaglutides et un déficit énergétique volontaire au niveau de la cinétique des changements de composition corporelle. Une diminution initiale rapide des deux compartiments, puis une dissociation progressive entre la perte de masse grasse et la perte de masse maigre où cette dernière tend à diminuer de façon moins importante que la masse grasse.
Dans l’étude prospective SEMALEAN8 (sémaglutide 2,4 mg ; mesures DXA), la perte de poids moyenne est d’environ −10% à 7 mois puis −13% à 12 mois. La masse grasse diminue de façon marquée (−14% à 7 mois ; −18% à 12 mois). En revanche, la masse maigre baisse initialement (≈ −3 kg à 7 mois) puis se stabilise entre 7 et 12 mois.
Une revue systématique11 centrée sur la masse maigre souligne que la part de masse maigre dans la perte totale peut aller de quasi 0% à ~40% selon les études, tout en notant que la proportion relative de masse maigre peut malgré tout s’améliorer (car la masse grasse baisse davantage).
Est-ce que les sémaglutides modifient-ils la dépense énergétique ?
Les sémaglutides font surtout perdre du poids en diminuant l’apport énergétique (appétit, prises alimentaires, « contrôle de l’alimentation »). Mais, au-delà de la réduction des calories ingérées, ces traitements modifient-ils aussi les différents compartiments de la dépense énergétique totale, c’est‑à‑dire le métabolisme de repos, la thermogenèse liée à l’alimentation et la dépense liée à l’activité physique ?
Métabolisme de repos
Le métabolisme de repos (ou dépense énergétique de repos) est fortement déterminé par la masse maigre (principalement par les organes et la masse musculaire). Lors d’une perte de poids, il est donc fréquent d’observer une baisse de la dépense énergétique totale et du métabolisme de repos, simplement parce que le corps et la masse cellulaire à entretenir, sont plus petits12.
Cet aspect est bien visible : sous sémaglutides, des souris obèses perdent beaucoup de masse grasse ainsi que de la masse maigre (environ 9–10% dans ce modèle à 1–3 semaines), ce qui peut mécaniquement contribuer à réduire la dépense énergétique13.
Toutefois, l’ampleur de la réduction de la dépense énergétique associée au métabolisme semble principalement causée par les changements de composition corporelle. Lorsque l’on corrige la dépense énergétique pour la masse maigre (ce qui permet d’évaluer si l’organisme « dépense moins à taille égale »), les résultats ne suggèrent pas un effondrement durable de la dépense énergétique induit par le médicament. Chez la souris obèse, la dépense énergétique est diminuée transitoirement au début du traitement, puis revient à des niveaux comparables au contrôle ; et une analyse ajustée sur la masse maigre ne retrouve pas de différence entre sémaglutides et contrôle14. On tend à observer des effets similaires sous restriction calorique « volontaire » chez l’humain où le ralentissement potentiel du métabolisme de repos pourrait se chiffrer à quelques pourcents, si jamais il existe15.
Thermogenèse alimentaire
La thermogenèse alimentaire (ou effet thermique des aliments) correspond à l’énergie dépensée pour digérer, absorber et métaboliser les nutriments. Chez l’humain, elle dépend en grande partie de la quantité et de la composition des repas. Par conséquent, un traitement qui réduit fortement l’apport énergétique peut faire baisser la thermogenèse alimentaire parce qu’il y a tout simplement moins de nourriture et de macronutriments à traiter.
Or, les essais cliniques récents sur sémaglutides mettent surtout en évidence une réduction nette de l’apport énergétique et des sensations de faim. Par exemple, dans un essai contrôlé de 20 semaines avec sémaglutide oral 50 mg/j, l’apport énergétique ad libitum diminue fortement (-39%) et le poids baisse d’environ 9,8%16. Cette diminution d’apport énergétique de l’ordre de 39% implique mécaniquement une baisse attendue de la thermogenèse alimentaire.
En revanche, les mesures directes et « compartimentées » de la thermogenèse alimentaire sous sémaglutide ne semblent pas présentes dans la littérature scientifique au moment de rédiger cet article. Il faut donc surtout retenir que l’effet le plus robuste et le mieux établi est indirect : moins d’énergie ingérée donc moins de thermogenèse alimentaire, ce qui peut participer faiblement à la baisse de dépense énergétique totale au cours de la perte de poids12,16.
Activité physique 24h
Les données sur l’activité physique et l’utilisation des sémaglutides sont rares. Chez les rongeurs, on observe un maintien de l’activité locomotrice sous sémaglutides14. Mais un résultat plus récent nuance l’histoire : même si l’animal bouge autant, le coût énergétique du mouvement pourrait diminuer si les muscles deviennent plus efficaces. Dans un modèle murin, une perte de poids induite par sémaglutides augmente l’efficacité de la phosphorylation oxydative dans le muscle squelettique, se traduisant par une moins grande consommation d’oxygène dans les fibres musculaires perméabilisées13. Des fibres musculaires perméabilisées (souvent dites fibres skinnées, saponin-permeabilisées) sont des faisceaux de fibres ou de petites portions de muscle dont on a rendu la membrane plasmique perméable (le sarcolemme) afin de pouvoir contrôler l’environnement intracellulaire, tout en gardant l’architecture et les mitochondries quasi intactes. Cette « amélioration » de la capacité oxydative ou efficacité musculaire est également observable chez l’humain et se manifeste par une légère réduction de la dépense énergétique au repos en présence d’une restriction calorique après correction pour le gabarit. Toutefois, cette amélioration de la fonction oxydative du muscle ne semble pas se traduire par une amélioration de la capacité aérobie ou encore de l’efficacité mécanique. Dans le cadre de l’étude du Minnesota5,6, la condition physique des participants a été évaluée avant et après les 24 semaines de restriction calorique (~50% des besoins énergétiques comblés). Les résultats sont sans équivoque, on observe une baisse marquée de la capacité aérobie de l’ordre de 70% après 24 semaines de restriction calorique. Si le muscle semble plus économe à utiliser l’oxygène, cette amélioration ne semble pas se transposer à l’effort.
La conclusion que chaque mouvement « coûte » moins cher reste à mesurer et toute spéculation serait alors hasardeuse sur une diminution de la dépense énergétique associée à l’activité physique induite par une augmentation de l’efficacité musculaire. Si nous considérons la réduction de la capacité aérobie de 70%, ce que nous risquons d’observer est une réduction de l’activité physique d’intensité modérée ou plus. Chez les individus présentant une activité physique quotidienne pré perte de poids très faible, cette baisse de capacité aérobie et de capacité fonctionnelle à la suite de la restriction calorique risque d’avoir peu ou pas d’impact sur la dépense énergétique associée à l’activité physique. Toutefois, une baisse marquée de la capacité aérobie est associée à un risque important de décès prématuré toutes causes confondues17 et pourrait restreindre les participants à un mode de vie sédentaire, leur capacité aérobie rendant la pratique d’activités physiques d’intensité modérée ou vigoureuse épuisante et ardue.
La force musculaire est une autre composante de l’activité physique qui est affectée par la restriction calorique. Lors d’une restriction calorique importante, on observe une baisse notable de la force de préhension (un indicateur de la force globale) d’environ 25% après 24 semaines5,6. Les interventions ayant recours aux sémaglutides rapportent un maintien18 ou encore une augmentation de la force de préhension8 lorsque la perte de poids total est d’environ 10% du poids initial. La force de préhension moyenne initiale des participants aux deux précédentes études se chiffres aux alentours de 27 à 32kg pour la main dominante. Les résultats de ces deux études combinent les valeurs des hommes et des femmes. Les valeurs initiales relativement basses considérant que le seuil de faiblesse clinique chez les femmes est de 16 kg et chez les hommes de 26kg19. Il sera intéressant de voir les résultats de l’étude de Cortez lorsque les données seront accessibles afin d’avoir une meilleure idée des effets d’un déficit énergétique induit à l’aide des sémaglutides sur deux piliers de la condition physique ayant une influence importante sur la santé20.
Les sémaglutides illustrent un tournant dans la prise en charge du diabète de type 2 et de l’obésité : en mimant durablement le GLP‑1, ils agissent simultanément sur la régulation glycémique, la satiété, la digestion et les circuits cérébraux de l’appétit, ce qui permet une réduction marquée et relativement durable des apports énergétiques et donc du poids. Les résultats cliniques (programme STEP) et l’émergence d’un bénéfice cardiovasculaire (SELECT) renforcent leur intérêt, au-delà du simple “médicament amaigrissant”. En contrepartie, leur usage s’accompagne d’effets secondaires digestifs parfois limitants, d’un risque fréquent de reprise pondérale à l’arrêt, et d’un enjeu central de qualité de perte de poids (préserver la masse maigre, la fonction et la condition physique). Il s’agit d’un outil puissant, mais il s’inscrit idéalement dans une stratégie structurée et suivie au long cours, où l’objectif n’est pas seulement de perdre du poids, mais de perdre “mieux” et de maintenir les bénéfices. L’amélioration de la condition physique et la réduction de la sédentarité devraient figurer comme objectifs collatéraux indissociables de l’utilisation des sémaglutides.
Recommandations
Références
1. Lincoff, A.M., et al. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Obesity without Diabetes. N Engl J Med 389, 2221–2232 (2023).
2. Benedict, F.G. The Influence of Inanition on Metabolism, (Carnegie Institution of Washington, 1907).
3. Benedict, F.G., et al. A Study of Prolonged Fasting, (Carnegie Institution of Washington, 1915).
4. Benedict, F.G., Miles, W.R., Roth, P. & Monmouth Smith, H. Human Vitality and Efficiency Under Prolonged Restricted Diet, (Carnegie Institution pf Washington, 1919).
5. Keys, A., et al. The Biology of Human Starvation Volume I, (University of Minnesota Press, 1950).
6. Keys, A., et al. The Biology of Human Starvation Volume II, (University of Minnesota Press, 1950).
7. Giorelli, G., et al. Body Composition Changes with Semaglutide: A Systematic Review and Meta-Analysis. (Cold Spring Harbor Laboratory, 2025).
8. Alissou, M., et al. Impact of Semaglutide on fat mass, lean mass and muscle function in patients with obesity: The <scp>SEMALEAN</scp> study. Diabetes, Obesity and Metabolism 28, 112–121 (2026).
9. Bergmann, N.C., Davies, M.J., Lingvay, I. & Knop, F.K. Semaglutide for the treatment of overweight and obesity: A review. Diabetes, Obesity and Metabolism 25, 18–35 (2023).
10. Heymsfield, S.B., et al. Voluntary weight loss: systematic review of early phase body composition changes. Obesity Reviews 12, e348–e361 (2011).
11. Bikou, A., Dermiki-Gkana, F., Penteris, M., Constantinides, T.K. & Kontogiorgis, C. A systematic review of the effect of semaglutide on lean mass: insights from clinical trials. Expert Opinion on Pharmacotherapy 25, 611–619 (2024).
12. Christoffersen, B.Ø., et al. Beyond appetite regulation: Targeting energy expenditure, fat oxidation, and lean mass preservation for sustainable weight loss. Obesity 30, 841–857 (2022).
13. Choi, R.H., et al. Semaglutide‐induced weight loss improves mitochondrial energy efficiency in skeletal muscle. Obesity 33, 974–985 (2025).
14. Gabery, S., et al. Semaglutide lowers body weight in rodents via distributed neural pathways. JCI Insight 5(2020).
15. Nunes, C.L., et al. Does adaptive thermogenesis occur after weight loss in adults? A systematic review. British Journal of Nutrition 127, 451–469 (2022).
16. Gabe, M.B.N., et al. Effect of oral semaglutide on energy intake, appetite, control of eating and gastric emptying in adults living with obesity: A randomized controlled trial. Diabetes 26, 4480 – 4489 (2024).
17. Kodama, S., et al. Cardiorespiratory Fitness as a Quantitative Predictor of All-Cause Mortality and Cardiovascular Events in Healthy Men and Women: A Meta-analysis. JAMA : the journal of the American Medical Association 301, 2024–2035 (2009).
18. Xiang, J., et al. Clinical effectiveness of semaglutide on weight loss, body composition, and muscle strength in Chinese adults. European Review for Medical & Pharmacological Sciences 27(2023).
19. Cruz-Jentoft, A.J., et al. Sarcopenia: revised European consensus on definition and diagnosis. Age Ageing 48, 16–31 (2019).
20. Cortes, T.M., et al. Effect of Semaglutide on Physical Function, Body Composition, and Biomarkers of Aging in Older Adults With Overweight and Insulin Resistance: Protocol for an Open-Labeled Randomized Controlled Trial. JMIR Research Protocols 13, e62667 (2024).