سِماگلوتایدها و شرکا

سِماگلوتایدها (Ozempic، Wegovy، Rybelsus و غیره) شامل نسل نوین ادویه‌جات اند که طرز برخورد با دو بیماری بسیار رایج و غالباً مرتبط را تغییر داده‌اند: دیابت نوع $2$2 و چاقی. در آغاز، این تداوی‌ها برای کمک به کنترول قند خون طراحی شده بودند. اما در چند سال اخیر، یک مشاهدهٔ کلینیکی جایگاه آن‌ها را دگرگون ساخت: در بسیاری از مریضان، این ادویه‌ها همچنان باعث کاهش وزن چشمگیر می‌شدند؛ تا جایی که امروز به یکی از مؤثرترین ابزارهای دارویی موجود در برابر چاقی مبدل شده‌اند.

از کجا آمده‌اند؟

داستان با GLP $1$1 (glucagon-like peptide $1$1) آغاز می‌شود؛ هورمونی که بعد از غذا از طرف روده آزاد می‌گردد. GLP $1$1 مانند یک علامت «بعد از غذا» عمل می‌کند: وقتی گلوکوز بالا می‌رود، انسولین را تحریک می‌کند؛ گلوکاگون را کاهش می‌دهد؛ تخلیهٔ معده را کند می‌سازد؛ و از طریق مغز در ایجاد سیری سهم می‌گیرد. با این حال، GLP $1$1 طبیعی بسیار زود تجزیه می‌شود و اثرات آن بسیار کوتاه‌مدت است (نیمه‌عمر آن در بدن فقط چند دقیقه است)؛ بنابراین به همان شکلِ طبیعی‌اش به حیث دوا قابل استفاده نیست.

پس اندیشهٔ پژوهشگران این بود که «آنالوگ‌های GLP $1$1» (آگونیست‌های گیرندهٔ GLP $1$1) را بسازند که در برابر تجزیه مقاوم باشند و به اندازهٔ کافی دوام کنند تا استفادهٔ عملی داشته باشند. سِماگلوتایدها نمونهٔ برجستهٔ این بهینه‌سازی اند: با تعدیلاتی می‌توان مدت اثر را حدود یک هفته ساخت. همین مدت، زمینهٔ تزریق هفته‌وار را فراهم می‌کند؛ استفاده را آسان‌تر می‌سازد و بارِ تزریق‌های متعدد با تکرار بلند را برای مریض کم می‌کند.

چگونه کار می‌کند؟

غالباً سِماگلوتاید را «قطع‌کنندهٔ اشتها» معرفی می‌کنند، اما موضوع ظریف‌تر از این است: این یک دوا است که علایم گرسنگی/سیری و پاسخ متابولیک بدن به غذا را تغییر می‌دهد. بر چند عضو و سیستم اثر می‌گذارد؛ مانند پانقراس (مدیریت انسولین و گلوکاگون)، روده و معده (هضم و تخلیهٔ اندکی کندتر، احساس سیری زودتر) و همچنان مغز و ساحات تنظیم‌کنندهٔ اشتها (گرسنگی کمتر، هوس غذایی کمتر).

چرا استفاده شود؟

این مولکول چون اثرات قابل‌ملاحظه بر تنظیم اشتها دارد، استفادهٔ آن عمدتاً با هدف تأثیرگذاری بر توازن انرژی است. با آسان ساختنِ باقی‌ماندن در یک کمبود انرژی برای مدت طولانی—از راهِ کاهش دریافت انرژی—سِماگلوتایدها به شکل غیرمستقیم بر وزن و ترکیب بدن اثر می‌گذارند. همراه با اثرات بر تنظیم قند خون، استفادهٔ آن‌ها برای مقابله با دیابت نوع $2$2 و اضافه‌وزن/چاقی به‌گونهٔ ویژه مؤثر تمام می‌شود.

در این اواخر، محور سومی نیز پررنگ شده است: خطر قلبی‌عروقی. مطالعهٔ SELECT$1$1 نشان داد که در افراد دارای اضافه‌وزن/چاقی بدون دیابت اما با بیماری قلبی‌عروقی تثبیت‌شده، سِماگلوتاید سبب کاهش رویدادهای عمدهٔ قلبی‌عروقی می‌گردد.

عوارض جانبی

عوارض ناخواستهٔ شناخته‌شده بیشتر گوارشی اند: تهوع، استفراغ، اسهال، قبضیت، ناراحتی شکم. در بسیاری از مطالعات این عوارض غالباً گذرا اند و بیشتر هنگام افزایش تدریجی دوزها ظاهر می‌شوند؛ اما ممکن است باعث شوند بعضی مریضان تداوی را قطع کنند. با این حال، یک نکته مهم باید در نظر گرفته شود: قطع دوا غالباً با برگشت وزن همراه است؛ و این پرسش را مطرح می‌کند که آیا باید این تداوی را به حیث یک راهبرد درازمدت دید—همانند فشار خون بلند یا کلسترول بلند.

اثرات بر وزن و ترکیب بدن

هرچند سِماگلوتایدها به نظر می‌رسد در ایجاد کمبود انرژیِ طولانی بسیار مؤثر اند، اما اثرات آن‌ها بر ترکیب بدن چیست؟

در حالت محدودیت شدید کالوریِ «داوطلبانه»، کاهش بزرگ در هر دو بخشِ تودهٔ چربی و تودهٔ بدون چربی دیده می‌شود. اگر کاهش تودهٔ چربی مطلوب است، کاهش تودهٔ بدون چربی—به‌خصوص بخشِ تودهٔ عضلانی—می‌تواند پیامدهای جانبی کم‌جالب ایجاد کند؛ مخصوصاً در افرادی که از آغاز تودهٔ بدون چربی بالایی ندارند.

چنان‌که در مطالعات کلاسیک متعدد توسط پیشگامان این حوزه نشان داده شده است $2$2–$6$6، هرقدر کمبود انرژی بزرگ‌تر باشد، اثرات بر تودهٔ عضلانی نیز بزرگ‌تر می‌شود. کاهش گستردهٔ دریافت مواد غذایی، تودهٔ چربی و تودهٔ بدون چربی را به گونهٔ قابل توجه تغییر می‌دهد.

وقتی کاهش تودهٔ بدون چربی—به‌خصوص تودهٔ عضلانی—بسیار زیاد باشد، معمولاً کاهش توانایی عملکردی رخ می‌دهد (کاهش ظرفیت هوازی و کاهش قوت عضلات، فقط به عنوان نمونه) $5,6$5,6.

کاهش وزن: در آغاز سریع، سپس کندتر

اطلاعات به‌دست‌آمده از مطالعات تصادفی‌شده $7$7–$9$9 در مورد سِماگلوتایدها نشان می‌دهد که کاهش وزن غیرخطی است: معمولاً در ماه‌های نخست سریع‌تر است و سپس با ادامهٔ تداوی به تدریج کند می‌شود (پدیدهٔ یک «سقف نسبی»). این سیر زمانی در محدودیت انرژیِ «داوطلبانه» طولانی نیز دیده می‌شود؛ جایی که یک مرحلهٔ ابتداییِ «سریع» دنبال می‌شود با مرحلهٔ دومِ کندتر و تدریجی‌تر $10$10 (یک مرحلهٔ سوم هم وجود دارد، اما معمولاً دیده نمی‌شود چون به مرگ منتهی می‌شود $2$2–$4$4).

یک فراتحلیل از مطالعات، دینامیک را در دو مرحله مدل‌سازی کرده و کاهش متوسط حدود $0.04$0.04 کیلوگرام در روز را تحت سِماگلوتاید برآورد می‌کند، با کندشدنِ روند وقتی مدت تداوی افزایش می‌یابد (سیر زمانی «صاف‌تر می‌شود») $7$7. بنابراین سِماگلوتایدها و اثرات‌شان بر توازن انرژی احتمالاً تابع همان محدودیت‌هایی اند که کاهش وزن ناشی از کمبود انرژیِ داوطلبانه دارد (کاهش تودهٔ سلولی که مصرف انرژی را کم می‌کند، تغییر احتمالی در مصرف انرژیِ مرتبط با فعالیت فزیکی، و به شکل کم‌اهمیت‌تر، احتمال کندشدن متابولیزم استراحت).

از نگاه بزرگی اثر، آزمون‌های STEP$9$9 کاهش‌های متوسط حدود $15$15–$17\mathrm{\%}$17% وزن ابتدایی را در $68$68 هفته نزد افراد بدون دیابت، با سِماگلوتاید $2.4$2.4 میلی‌گرام هفته‌وار (با همراهی مشاوره) گزارش می‌کنند. نزد افراد دارای دیابت نوع $2$2 (STEP $2$2)، کاهش متوسط ملایم‌تر است (مثلاً حدود $9.6\mathrm{\%}$9.6% در $68$68 هفته با $2.4$2.4 میلی‌گرام، در برابر حدود $7.0\mathrm{\%}$7.0% با $1.0$1.0 میلی‌گرام).

یک نکتهٔ زمانی مهم دیگر از STEP $4$4 می‌آید: پس از یک مرحلهٔ ابتدایی $20$20 هفته‌ای تداوی (شامل بالا بردن دوز)، شرکت‌کنندگانی که سِماگلوتاید را ادامه دادند به طور متوسط همچنان وزن کم کردند؛ در حالی که کسانی که به پلاسبو منتقل شدند وزن اضافه کردند. این نشان می‌دهد که تداوی همچنان به حیث ابزارِ حفظ کاهش وزن نیز عمل می‌کند $9$9.

فراتحلیل آزمون‌های تصادفی‌شده که روی ترکیب بدن تمرکز دارد برآورد می‌کند که به طور متوسط حدود $75\mathrm{\%}$75% از کاهش توده تحت سِماگلوتاید مربوط به تودهٔ چربی است، که نشان‌دهندهٔ اثر ترجیحی بر بافت چربی می‌باشد. تودهٔ بدون چربی نیز کاهش می‌یابد، اما کندتر: این فراتحلیل کاهش حدود $0.007$0.007 کیلوگرام در روز از FFM را مدل‌سازی می‌کند، با یک مسیر بیشتر خطی (بدون سقف به همان شدتِ وزن مجموعی) $7$7.

در مطالعهٔ مینه‌سوتا دربارهٔ اثرات محدودیت کالوری و تغذیهٔ دوباره در انسان، اشتراک‌کنندگان غیرچاق به یک محدودیت کالوری قابل توجه (فقط $50\mathrm{\%}$50% از نیاز انرژی‌شان تأمین می‌شد) به مدت $24$24 هفته قرار داده شدند. در جریان این مرحله، آنان به طور متوسط $24\mathrm{\%}$24% از وزن آغازین، $69\mathrm{\%}$69% از تودهٔ چربی آغازین و $18\mathrm{\%}$18% از تودهٔ بدون چربی آغازین را از دست دادند. چون محدودیت شدید بود، سرعت کاهش وزن «داوطلبانه» تقریباً $0.105$0.105 کیلوگرام در روز برای وزن مجموعی، $0.04$0.04 کیلوگرام در روز برای تودهٔ چربی و $0.06$0.06 کیلوگرام در روز برای تودهٔ بدون چربی بود (ارقام نسبتاً معمول برای افراد غیرچاق در چنین محدودیت کالوری).

سیر زمانی مقایسه‌ای: تودهٔ چربی در برابر تودهٔ بدون چربی

از نگاه سیر زمانیِ تغییرات ترکیب بدن، شباهت میان استفادهٔ سِماگلوتایدها و کمبود انرژیِ داوطلبانه دیده می‌شود: کاهش ابتدایی سریع در هر دو بخش، سپس جدایی تدریجی میان کاهش تودهٔ چربی و کاهش تودهٔ بدون چربی؛ که در آن، تودهٔ بدون چربی معمولاً کمتر از تودهٔ چربی کاهش می‌یابد.

در مطالعهٔ آینده‌نگر SEMALEAN$8$8 (سِماگلوتاید $2.4$2.4 میلی‌گرام؛ اندازه‌گیری DXA)، کاهش متوسط وزن حدود $-10\mathrm{\%}$−10% در $7$7 ماه و سپس $-13\mathrm{\%}$−13% در $12$12 ماه بود. تودهٔ چربی به گونهٔ چشمگیر کاهش یافت ($-14\mathrm{\%}$−14% در $7$7 ماه؛ $-18\mathrm{\%}$−18% در $12$12 ماه). در مقابل، تودهٔ بدون چربی ابتدا کاهش یافت (حدود $-3$−3 کیلوگرام در $7$7 ماه) و سپس میان $7$7 تا $12$12 ماه ثابت ماند.

یک مرور نظام‌مند $11$11 که روی تودهٔ بدون چربی تمرکز دارد تأکید می‌کند که سهم تودهٔ بدون چربی در کاهش مجموعی می‌تواند از نزدیک به $0\mathrm{\%}$0% تا حدود $40\mathrm{\%}$40% بسته به مطالعه فرق کند؛ در عین حال یادآوری می‌کند که نسبت نسبیِ تودهٔ بدون چربی می‌تواند با این وجود بهتر شود (چون تودهٔ چربی بیشتر کاهش می‌یابد).

آیا سِماگلوتایدها مصرف انرژی را تغییر می‌دهند؟

سِماگلوتایدها عمدتاً با کم کردن دریافت انرژی باعث کاهش وزن می‌شوند (اشتها، خوردن، «کنترول خوردن»). اما فراتر از کاهش کالوریِ خورده‌شده، آیا این تداوی‌ها بخش‌های مختلف مصرف مجموعی انرژی را نیز تغییر می‌دهند—یعنی متابولیزم استراحت، ترموژنز مربوط به غذا، و مصرف انرژیِ مربوط به فعالیت فزیکی؟

متابولیزم استراحت

متابولیزم استراحت (یا مصرف انرژیِ استراحت) به شدت توسط تودهٔ بدون چربی تعیین می‌شود (بیشتر توسط اعضای بدن و تودهٔ عضلانی). در جریان کاهش وزن، بنابراین معمول است که کاهش در مصرف مجموعی انرژی و متابولیزم استراحت دیده شود؛ صرفاً چون بدن و تودهٔ سلولی که باید نگه‌داری شود کوچک‌تر می‌شود $12$12.

این موضوع واضح است: تحت سِماگلوتایدها، موش‌های چاق مقدار زیادی تودهٔ چربی و همچنان تودهٔ بدون چربی را از دست می‌دهند (حدود $9$9–$10\mathrm{\%}$10% در این مدل در $1$1–$3$3 هفته)، که می‌تواند به صورت مکانیکی به کاهش مصرف انرژی کمک کند $13$13.

با این حال، اندازهٔ کاهش مصرف انرژی مرتبط با متابولیزم عمدتاً به نظر می‌رسد توسط تغییرات ترکیب بدن توضیح داده شود. وقتی مصرف انرژی برای تودهٔ بدون چربی تصحیح می‌شود (تا ارزیابی شود آیا بدن «در اندازهٔ برابر کمتر مصرف می‌کند»)، نتایج نشان‌دهندهٔ فروپاشی پایدارِ مصرف انرژی ناشی از دوا نیست. در موش چاق، مصرف انرژی در آغاز تداوی به طور گذرا کاهش می‌یابد و بعد به سطح‌های قابل مقایسه با کنترول برمی‌گردد؛ و یک تحلیل تنظیم‌شده بر تودهٔ بدون چربی تفاوتی میان سِماگلوتایدها و کنترول پیدا نمی‌کند $14$14. اثرات مشابه تحت محدودیت کالوریِ «داوطلبانه» در انسان نیز دیده می‌شود، جایی که کندشدن احتمالی متابولیزم استراحت—اگر وجود داشته باشد—می‌تواند در حد چند فیصد باشد $15$15.

ترموژنز غذایی

ترموژنز غذایی (یا اثر حرارتی غذا) انرژی‌ای است که برای هضم، جذب و متابولیزه‌کردن مواد غذایی مصرف می‌شود. در انسان، این پدیده عمدتاً به مقدار و ترکیب وعده‌ها وابسته است. بنابراین تداوی‌ای که دریافت انرژی را به شدت کم می‌کند می‌تواند ترموژنز غذایی را کاهش دهد، چون به سادگی غذای کمتری برای پردازش وجود دارد.

آزمایش‌های کلینیکی جدید در مورد سِماگلوتایدها بیشتر کاهش واضح دریافت انرژی و کاهش احساس گرسنگی را برجسته می‌سازند. برای نمونه، در یک آزمون کنترول‌شدهٔ $20$20 هفته‌ای با سِماگلوتاید خوراکی $50$50 میلی‌گرام در روز، دریافت انرژیِ ad libitum به شدت کاهش یافت ($-39\mathrm{\%}$−39%) و وزن حدود $9.8\mathrm{\%}$9.8% کم شد $16$16. چنین کاهشی در دریافت انرژی در حد $39\mathrm{\%}$39% به طور مکانیکی کاهش مورد انتظار ترموژنز غذایی را در پی دارد.

در مقابل، اندازه‌گیری‌های مستقیم و «بخش‌بندی‌شده» از ترموژنز غذایی تحت سِماگلوتاید، در زمان نگارش این مقاله در ادبیات علمی موجود به نظر نمی‌رسد. بنابراین باید بیشتر این نکته را حفظ کرد که قوی‌ترین و ثابت‌ترین اثر، غیرمستقیم است: انرژیِ خورده‌شده کمتر، پس ترموژنز غذایی کمتر؛ که می‌تواند سهم اندکی در کاهش مصرف مجموعی انرژی در جریان کاهش وزن داشته باشد $12,16$12,16.

فعالیت فزیکی در $24$24 ساعت

اطلاعات دربارهٔ فعالیت فزیکی و استفاده از سِماگلوتایدها کم است. در جونده‌ها، حفظ فعالیت حرکتی تحت سِماگلوتایدها مشاهده می‌شود $14$14. اما یک نتیجهٔ تازه‌تر داستان را دقیق‌تر می‌سازد: حتی اگر حیوان همان‌قدر حرکت کند، هزینهٔ انرژیِ حرکت ممکن است کاهش یابد اگر عضلات مؤثرتر شوند. در یک مدل موشی، کاهش وزنِ ناشی از سِماگلوتایدها مؤثریت فسفریلاسیون اکسیداتیف را در عضلهٔ اسکلتی بالا می‌برد و باعث می‌شود مصرف اکسیژن در فیبرهای عضلانیِ نفوذپذیرشده کمتر گردد $13$13. فیبرهای عضلانی نفوذپذیرشده (که اغلب «فیبرهای skinned»، یا saponin-permeabilized گفته می‌شود) دسته‌هایی از فیبرها یا بخش‌های کوچک عضله اند که غشای پلاسمایی‌شان (سارکولِما) نفوذپذیر ساخته می‌شود تا محیط داخل‌سلولی قابل کنترول گردد، در حالی که معماری عضله و میتوکندری‌ها تقریباً سالم باقی می‌مانند. این «بهبود» ظرفیت اکسیداتیف یا مؤثریت عضله در انسان نیز قابل مشاهده است و با یک کاهش اندک مصرف انرژی در حالت استراحت، پس از محدودیت کالوری و بعد از تصحیح برای جثه، نمایان می‌شود. با این حال، این بهبود عملکرد اکسیداتیف عضله ظاهراً به بهبود ظرفیت هوازی یا مؤثریت میکانیکی تبدیل نمی‌شود. در مطالعهٔ مینه‌سوتا، وضعیت فزیکی شرکت‌کنندگان قبل و بعد از $24$24 هفته محدودیت کالوری (حدود $50\mathrm{\%}$50% نیاز انرژی تأمین‌شده) ارزیابی شد. نتایج روشن است: کاهش چشمگیر ظرفیت هوازی در حدود $70\mathrm{\%}$70% بعد از $24$24 هفته محدودیت کالوری دیده شد. اگر عضله در مصرف اکسیژن صرفه‌جوتر می‌شود، این بهبود ظاهراً در فعالیت بدنی منتقل نمی‌گردد.

نتیجه‌گیری این‌که هر حرکت «ارزان‌تر» تمام می‌شود، هنوز باید اندازه‌گیری شود و هر گمانه‌زنی دربارهٔ کاهش مصرف انرژیِ مرتبط با فعالیت فزیکی ناشی از افزایش مؤثریت عضله، در این مرحله نامطمئن است. اگر کاهش $70\mathrm{\%}$70% ظرفیت هوازی را در نظر بگیریم، آن‌چه احتمالاً دیده می‌شود کاهش فعالیت فزیکی با شدت متوسط یا بالاتر است. در افرادی که پیش از کاهش وزن، فعالیت روزمره‌شان بسیار کم بوده است، این کاهش ظرفیت هوازی و عملکردی پس

با این‌حال، کاهش چشمگیر ظرفیت هوازی با خطر بلندِ مرگ زودرس به هر علت (به‌صورت مجموعی) مرتبط است$17$17 و می‌تواند اشتراک‌کنندگان را به یک شیوهٔ زندگی کم‌تحرک محدود کند، زیرا ظرفیت هوازیِ آنان انجام فعالیت‌های بدنی با شدت متوسط یا شدید را خسته‌کننده و دشوار می‌سازد.

قوت عضلانی یکی دیگر از مؤلفه‌های فعالیت بدنی است که از محدودیت کالری متأثر می‌شود. در جریان یک محدودیت کالری قابل توجه، کاهش قابل ملاحظهٔ قوت گیرش دست (یک شاخص از قوت عمومی) حدود $25\mathrm{\%}$25% پس از $24$24 هفته مشاهده می‌شود$5,6$5,6. مداخلاتی که از سِماگلوتایدها استفاده کرده‌اند، وقتی کاهش وزن مجموعی حدود $10\mathrm{\%}$10% از وزن اولیه باشد، حفظ$18$18 یا حتی افزایش قوت گیرش دست$8$8 را گزارش کرده‌اند. میانگین قوت گیرش دست در آغازِ اشتراک‌کنندگان در دو مطالعهٔ قبلی، برای دست غالب حدود $27$27 تا $32$32 کیلوگرام بود. نتایج این دو مطالعه مقادیر مردان و زنان را با هم یکجا کرده است. این مقادیر اولیه نسبتاً پایین‌اند، با توجه به این‌که آستانهٔ ضعف کلینیکی در زنان $16$16 کیلوگرام و در مردان $26$26 کیلوگرام است$19$19. دیدن نتایج مطالعهٔ کورتز زمانی که داده‌ها در دسترس قرار بگیرند جالب خواهد بود تا درک بهتری از اثرات یک کمبود انرژیِ القاشده به کمک سِماگلوتایدها بر دو ستونِ آمادگی جسمانی که تأثیر مهمی بر سلامت دارند به‌دست آید$20$20.

سِماگلوتایدها یک نقطهٔ عطف را در رسیدگی به دیابت نوع $2$2 و چاقی نشان می‌دهند: با تقلید پایدار از GLP $1$1، آن‌ها هم‌زمان بر تنظیم قند خون، سیری، هضم، و مدارهای مغزیِ اشتها اثر می‌گذارند؛ چیزی که باعث کاهش چشمگیر و نسبتاً پایدارِ دریافت انرژی و در نتیجه کاهش وزن می‌شود. نتایج کلینیکی (برنامهٔ STEP) و پدیدارشدنِ یک فایدهٔ قلبی‌عروقی (SELECT) اهمیت آن‌ها را فراتر از یک «داروی لاغری» تقویت می‌کند. در مقابل، استفادهٔ آن‌ها با عوارض جانبی گوارشی که گاهی محدودکننده‌اند، با خطر شایعِ برگشت وزن پس از قطع دارو، و با یک چالش مرکزی در کیفیت کاهش وزن (حفظ تودهٔ بدون‌چربی، کارکرد و آمادگی جسمانی) همراه است. این یک ابزار نیرومند است، اما به‌گونهٔ ایده‌آل در یک راهبرد ساختارمند و پیگیری‌شونده در درازمدت جا می‌گیرد؛ جایی که هدف فقط کاهش وزن نیست، بلکه کاهش وزن «بهتر» و حفظ دستاوردها است. بهبود آمادگی جسمانی و کاهش کم‌تحرکی باید به حیث اهداف جانبیِ جدایی‌ناپذیرِ استفاده از سِماگلوتایدها در نظر گرفته شوند.

توصیه‌ها

• اطمینان از داشتن یک اندازه‌گیری از سطح فعالیت بدنی در $24$24 ساعت پیش از آغاز دارو
• اطمینان از داشتن یک اندازه‌گیری از ظرفیت هوازی پیش از آغاز دارو
• اطمینان از داشتن یک اندازه‌گیری از قوت عضلانی (اندام‌های تحتانی، اندام‌های فوقانی)
• اطمینان از داشتن یک اندازه‌گیری از ترکیب بدن که امکان کمّی‌سازی تودهٔ بدون‌چربی و تودهٔ چربی را فراهم کند
• انجام ارزیابی‌های مجددِ موارد فوق در فواصل زمانی منظم و معقول ($6$6 تا $8$8 هفته) برای تعیین ماهیت تغییرات
• تلاش برای پیگیری اندازهٔ کمبود انرژی
• همواره هنگام استفاده از این نوع دارو، با یک متخصص/متخصصهٔ صحیِ واجد صلاحیت مشوره کنید؛ در حالت ایده‌آل با یک تیم چندرشته‌ای (داکتر، داروساز، متخصص تغذیه، کینزیولوژیست، روان‌شناس)

مراجع $1$1. Lincoff, A.M., et al. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Obesity without Diabetes. N Engl J Med $389$389, $2221$2221–$2232$2232 ($2023$2023).
$2$2. Benedict, F.G. The Influence of Inanition on Metabolism, (Carnegie Institution of Washington, $1907$1907).
$3$3. Benedict, F.G., et al. A Study of Prolonged Fasting, (Carnegie Institution of Washington, $1915$1915).
$4$4. Benedict, F.G., Miles, W.R., Roth, P. & Monmouth Smith, H. Human Vitality and Efficiency Under Prolonged Restricted Diet, (Carnegie Institution pf Washington, $1919$1919).
$5$5. Keys, A., et al. The Biology of Human Starvation Volume I, (University of Minnesota Press, $1950$1950).
$6$6. Keys, A., et al. The Biology of Human Starvation Volume II, (University of Minnesota Press, $1950$1950).
$7$7. Giorelli, G., et al. Body Composition Changes with Semaglutide: A Systematic Review and Meta-Analysis. (Cold Spring Harbor Laboratory, $2025$2025).
$8$8. Alissou, M., et al. Impact of Semaglutide on fat mass, lean mass and muscle function in patients with obesity: The SEMALEAN study. Diabetes, Obesity and Metabolism $28$28, $112$112–$121$121 ($2026$2026).
$9$9. Bergmann, N.C., Davies, M.J., Lingvay, I. & Knop, F.K. Semaglutide for the treatment of overweight and obesity: A review. Diabetes, Obesity and Metabolism $25$25, $18$18–$35$35 ($2023$2023).
$10$10. Heymsfield, S.B., et al. Voluntary weight loss: systematic review of early phase body composition changes. Obesity Reviews $12$12, e$348$348–e$361$361 ($2011$2011).
$11$11. Bikou, A., Dermiki-Gkana, F., Penteris, M., Constantinides, T.K. & Kontogiorgis, C. A systematic review of the effect of semaglutide on lean mass: insights from clinical trials. Expert Opinion on Pharmacotherapy $25$25, $611$611–$619$619 ($2024$2024).
$12$12. Christoffersen, B.Ø., et al. Beyond appetite regulation: Targeting energy expenditure, fat oxidation, and lean mass preservation for sustainable weight loss. Obesity $30$30, $841$841–$857$857 ($2022$2022).
$13$13. Choi, R.H., et al. Semaglutide-induced weight loss improves mitochondrial energy efficiency in skeletal muscle. Obesity $33$33, $974$974–$985$985 ($2025$2025).
$14$14. Gabery, S., et al. Semaglutide lowers body weight in rodents via distributed neural pathways. JCI Insight $5$5 ($2020$2020).
$15$15. Nunes, C.L., et al. Does adaptive thermogenesis occur after weight loss in adults? A systematic review. British Journal of Nutrition $127$127, $451$451–$469$469 ($2022$2022).
$16$16. Gabe, M.B.N., et al. Effect of oral semaglutide on energy intake, appetite, control of eating and gastric emptying in adults living with obesity: A randomized controlled trial. Diabetes $26$26, $4480$4480–$4489$4489 ($2024$2024).
$17$17. Kodama, S., et al. Cardiorespiratory Fitness as a Quantitative Predictor of All-Cause Mortality and Cardiovascular Events in Healthy Men and Women: A Meta-analysis. JAMA $301$301, $2024$2024–$2035$2035 ($2009$2009).
$18$18. Xiang, J., et al. Clinical effectiveness of semaglutide on weight loss, body composition, and muscle strength in Chinese adults. European Review for Medical & Pharmacological Sciences $27$27 ($2023$2023).
$19$19. Cruz-Jentoft, A.J., et al. Sarcopenia: revised European consensus on definition and diagnosis. Age Ageing $48$48, $16$16–$31$31 ($2019$2019).
$20$20. Cortes, T.M., et al. Effect of Semaglutide on Physical Function, Body Composition, and Biomarkers of Aging in Older Adults With Overweight and Insulin Resistance: Protocol for an Open-Labeled Randomized Controlled Trial. JMIR Research Protocols $13$13, e$62667$62667 ($2024$2024).